Эпигенетика

Клетка как молекулярный наноробот

XX век открыл человечеству совершенно новый мир, где клетки оказались не безликими строительными кирпичиками живой ткани, а сложнейшими объектами, по сути организмами в организме. Или, что будет вполне корректно, самовоспроизводящимися нанороботами, существование которых поддерживается за счет трех типов молекул: липидов, белков и нуклеиновых кислот.

Нуклеиновые кислоты и белки собираются из стандартных блоков — нуклеотидов и аминокислот соответственно. При том, что земные организмы используют всего пять нуклеотидов, а аминокислот известно несколько сотен разновидностей, вариантов нуклеиновых кислот и белков может быть гораздо большее количество. Сама возможность жизни основывается на том, что комплект белков и ДНК может синтезировать копию самого себя, создавая второй комплект ДНК и второй набор белков.

В ДНК записана информация, позволяющая синтезировать все остальные сложно организованные молекулы. При помощи специальных белков с ДНК можно снять слепок в виде молекулы РНК (это рибонуклеиновая кислота, в ней одна нить вместо двух и чуть иной набор нуклеотидов), а уже на основе РНК создать рибосомы — специальные сложноорганизованные молекулярные машины, которые затем собирают белок из отдельных аминокислот. Цепочка «ДНК — РНК — белок» вошла во все книги по биологии как центральная догма молекулярно-клеточной теории. Некоторое время считалось, что вся жизнь крутится вокруг генов, участков ДНК, связанных с синтезом отдельной молекулы белка или РНК.

Примечания

1. ↑
2. Riggs A. D., Martienssen R. F., Russo V. E. A. Introduction // Epigenetic Mechanisms of Gene Regulation / V. E. A. Russo et al. — N. Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press. — С. 1-4.
3. «Epigenetics». Bio-Medicine.org. Retrieved 2011-05-21.
4. ↑
5. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, «Concepts of organization: the leverage of ciliate protozoa» . In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229—258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology. — Oxford: Oxford University Press, 2003.
6. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-262-65063-0.
7. Verdel et al, 2004

Эпигеном и старение

См. также:

В последние годы накоплено большое количество доказательств того, что эпигенетические процессы играют важную роль на поздних этапах жизни. В частности, при старении происходят широкомасштабные изменения . Предполагается, что эти процессы находятся под генетическим контролем. Обычно наибольшее количество метилированых цитозиновых оснований наблюдается в ДНК, выделенной из эмбрионов или новорождённых животных, и это количество постепенно уменьшается с возрастом. Подобное снижение уровня метилирования ДНК обнаружено в культивируемых лимфоцитах мышей, хомяков и людей. Оно имеет систематический характер, но может быть ткане- и геноспецифичным. Например, Tra с соавт. (Tra et al., 2002) при сопоставлении более чем 2000 локусов в T-лимфоцитах, изолированных из периферической крови новорожденных, а также людей среднего и старшего возраста, выявили, что 23 из этих локусов с возрастом подвергаются гиперметилированию и 6 — гипометилированию, причём сходные изменения характера метилирования выявлены и в других тканях: поджелудочной железе, легких и пищеводе. Выраженные эпигенетические искажения выявлены у больных прогерией Гетчинсона-Гилфорда.

Предполагается, что деметилирование с возрастом приводит к хромосомным перестройкам за счёт активации мобильных генетических элементов (МГЭ), которые обычно подавляются при помощи метилирования ДНК (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Систематическое возрастное снижение уровня метилирования может, по крайней мере отчасти, быть причиной возникновения многих комплексных заболеваний, которые нельзя объяснить с помощью классических генетических воззрений.

Ещё одним процессом, происходящим в онтогенезе параллельно с деметилированием и влияющим на процессы эпигенетического регулирования, является конденсация хроматина (гетерохроматинизация), приводящая с возрастом к снижению генетической активности. В ряде работ возраст-зависимые эпигенетические изменения были продемонстрированы также в половых клетках; направление этих изменений, по всей видимости, является геноспецифичным.

Примеры

Одним из примеров эпигенетических изменений у эукариот является процесс клеточной дифференцировки. Во время морфогенеза плюрипотентные стволовые клетки формируют различные полипотентные клеточные линии эмбриона, которые в свою очередь дают начало полностью дифференцированным клеткам. Другими словами, одна оплодотворённая яйцеклетка — зигота — дифференцируется в различные типы клеток, включая: нейроны, мышечные клетки, эпителий, эндотелий сосудов и др., путём множественных делений. Это достигается активацией одних генов и, в то же время, ингибированием других с помощью эпигенетических механизмов.

Второй пример может быть продемонстрирован на мышах-полёвках. Осенью, перед похолоданием, они рождаются с более длинной и густой шерстью, чем весной, хотя внутриутробное развитие «весенних» и «осенних» мышей происходит на фоне практически одинаковых условий (температуры, длины светового дня, влажности и т. д.). Исследования показали, что сигналом, запускающим эпигенетические изменения, приводящие к увеличению длины шерсти, является изменение градиента концентрации мелатонина в крови (весной он снижается, а осенью — повышается). Таким образом, эпигенетические адаптивные изменения (увеличение длины шерсти) индуцируются ещё до наступления холодов, адаптация к которым выгодна для организма.

Механизм взаимодействия внешних факторов и изменений в организме

Предмет изучения эпигенетики – любые внешние факторы, влияющие на наши гены. Например, это постоянные стрессы, отражающиеся на состоянии нашей кожи. Или хронический недосып, который тоже не добавляет преимуществ нашему внешнему виду.

Так вот, недосып, стрессы или другие внешние факторы влияют на обменные процессы в нашем организме, на функции клеток и тканей в целом. Это нарушает различные функции и вызывает сбои в работе клеток, тканей и органов.

Но внешние факторы могут оказывать разное воздействие – как негативное, так и благоприятное. Простой пример. Многие согласятся, что современные подростки 14-16 лет выглядят весьма «взросло» для своего возраста. Это вызвано тем, что в современном мире отсутствуют многие внешние факторы, ранее считавшиеся очень опасными, например, различные инфекции и детские заболевания, которых сегодня можно избежать путем своевременной вакцинации. Изменились условия жизни – в сторону большей комфортности, появились возможности вести здоровый образ жизни. Наконец, стала куда более доступной энергетически ценная пища, витамины. Совокупность этих факторов позволила генам, отвечающим за высокий рост и более активное развитие многих систем организма, «проснуться» и начать действовать.

Но внешние факторы могут пробудить к жизни и гены с отрицательным воздействием. Например, это может произойти еще до рождения ребенка. Предположим, что в процессе
внутриутробного развития плод получает мало пищи и автоматически запасает еду «впрок». После рождения, если питание вновь недостаточное, организм родившегося ребенка выживает за счет накопленных запасов. Если же нет, то «запасливый» метаболизм может спровоцировать ожирение или диабет на дальнейших этапах жизни.

Омоложение с помощью эпигенетики

Вернемся к косметологии. За последнее время выявили массу генов, ответственных за выработку коллагена и эластина в коже, как положительные, так и отрицательные. Именно отрицательные гены ухудшают способности к регенерации кожи, удержанию влаги, сохранению эластичности. Иными словами – приводят к старению кожи.

И как раз благодаря эпигенетической косметологии внешность реально улучшать не только с помощью мезотерапии или пластических операций, но и с помощью препаратов, состав которых максимально напоминает строение человеческих клеток.

Какие же вещества сегодня используют косметологи в качестве эпигенетических модуляторов?

• Ресвератрол – полифенол из красного винограда, обладающий профилактическим эффектом против опухолей.
• Флавоноиды – кверцетин из ягод, фруктов, сои.
• Полифенолы зеленого чая.

Укрепляют эпигенетический профиль и пептиды, в частности, трипептид GHK-Cu, который также называют «медным» или «медьсодержащим». Он помогает «усмирять» ряд генов возникающих у людей с метастатическими опухолями, повышает активность гена, отвечающего за выработку коллагена и декорина, улучшает генетическую активность стволовых клеток кожи. Сегодня пептиды присутствуют во многих препаратах – масках, кремах, сыворотках, мезотерапевтических препаратах.

В эпигенетической косметологии не обойтись и без ретиноидов. Они активируют гены, отвечающие за деление клеток и омоложение кожи.

Эпигенетические эффекты у человека

Геномный импринтинг и связанные с ним заболевания

Некоторые заболевания человека связаны с геномным импринтингом, феноменом, при котором аллели гена имеют разный профиль метилирования в зависимости от того, от родителя какого пола они получены. Самыми известными случаями заболеваний, связанных с импринтингом, являются синдром Ангельмана и синдром Прадера — Вилли. Причиной развития обоих является частичная делеция в регионе 15q. Это связано с наличием геномного импринтинга в данном локусе.

Трансгенеративные эпигенетические эффекты

Маркус Пембри (Marcus Pembrey) с соавторами установили, что внуки (но не внучки) мужчин, которые были подвержены голоду в Швеции в XIX веке, менее склонны к сердечно-сосудистым заболеваниям, но сильнее подвержены диабету, что, как считает автор, является примером эпигенетической наследственности.

Рак и нарушения развития

Многие вещества имеют свойства эпигенетических канцерогенов: они приводят к увеличению частоты возникновения опухолей, не проявляя при этом мутагенного эффекта (например, диэтилстилбестрола арсенит, гексахлорбензол, соединения никеля).
Многие тератогены, в частности диэтилстилбестрол, оказывают специфическое воздействие на плод на эпигенетическом уровне.

Изменения в ацетилировании гистонов и метилировании ДНК приводят к развитию рака простаты путём изменения активности различных генов. На активность генов при раке простаты может влиять питание и образ жизни.

В 2008 году Национальный Институт Здоровья США объявил, что 190 миллионов долларов будет потрачено на изучение эпигенетики в течение следующих 5 лет. По мнению некоторых исследователей, которые стали инициаторами выделения средств, эпигенетика может играть бо́льшую роль в лечении заболеваний человека, чем генетика.

Этимология и определения

Термин «эпигенетика» (как и «эпигенетический ландшафт») был предложен Конрадом Уоддингтоном в 1942 году, как производное от слов «генетика» и аристотелевского слова «эпигенез». Когда Уоддингтон ввёл этот термин, физическая природа генов не была до конца известна, поэтому он использовал его в качестве концептуальной модели того, как гены могут взаимодействовать со своим окружением при формировании фенотипа.

Робин Холлидэй (Robin Holliday) определил эпигенетику как «изучение механизмов временного и пространственного контроля активности генов в процессе развития организмов». Таким образом, термин «эпигенетика» может быть использован, чтобы описать любые внутренние факторы, которые влияют на развитие организма, за исключением самой последовательности ДНК.

Современное использование этого слова в научном дискурсе является более узким.
Греческий префикс epi- в слове, подразумевает факторы, которые влияют «поверх» или «в дополнение к» генетическим, а значит эпигенетические факторы воздействуют вдобавок или помимо традиционных генетических факторов наследственности.

Наиболее часто использующееся в настоящее время определение эпигенетики было введено А. Риггсом (Arthur D. Riggs) в 90-х годах XX века и формулируется как «изучение митотически и/или мейотически наследуемых изменений в функции генов, которые не могут быть объяснены изменениями в последовательности ДНК».

Сходство со словом «генетика» породило много аналогий в использовании термина. «Эпигеном» является аналогом термина «геном» и определяет общее эпигенетическое состояние клетки. Метафора «генетический код» была также адаптирована, а термин «эпигенетический код» используется, чтобы описать набор эпигенетических особенностей, которые создают разнообразные фенотипы в различных клетках. Широко используется термин «эпимутация», которым обозначают вызванное спорадическими факторами изменение нормального эпигенома, передающееся в ряде клеточных поколений.

Психолог Эрик Эриксон использовал термин «эпигенетика» в своей теории психосоциального развития, однако, его определение не имеет прямой связи с биологической терминологией.

Значение

Эпигенетическое наследование в соматических клетках играет важнейшую роль в развитии многоклеточного организма. Геном всех клеток почти одинаков, в то же время многоклеточный организм содержит различно дифференцированные клетки, которые по-разному воспринимают сигналы окружающей среды и выполняют различные функции. Именно эпигенетические факторы обеспечивают «клеточную память».

Медицина

Как генетические, так и эпигенетические явления оказывают значительное влияние на здоровье человека. Известно несколько заболеваний, которые возникают из-за нарушения метилирования генов, а также из-за гемизиготности по гену, подверженному геномному импринтингу. В настоящее время разрабатывается эпигенетическая терапия, направленная на лечение этих заболеваний посредством воздействия на эпигеном и коррекции нарушений. Для многих организмов доказана связь активности ацетилирования/деацетилирования гистонов с продолжительностью жизни. Возможно, эти же процессы влияют и на продолжительность жизни людей.

Эволюция

Хотя эпигенетику в основном рассматривают в контексте соматической клеточной памяти, существует также ряд трансгенеративных эпигенетических эффектов, при которых генетические изменения передаются потомкам. В отличие от мутаций эпигенетические изменения обратимы и, возможно, могут быть направлены (адаптивны). Поскольку большинство из них исчезает через несколько поколений, они могут носить характер лишь временных адаптаций. Также активно обсуждается вопрос о возможности влияния эпигенетики на частоту мутаций в определенном гене.
Было показано, что семейство белков цитозин-дезаминаз APOBEC/AID принимает участие как в генетической, так и в эпигенетической наследственности, используя схожие молекулярные механизмы. У многих организмов было обнаружено более 100 случаев трансгенеративных эпигенетических явлений.

Зачем это изучать

Теоретически если бы медики научились управлять экспрессией генов, люди получили бы фантастические возможности. Супермышцы, удвоенная кратковременная память, запасное сердце, сверхвыносливая печень — это можно было бы сделать даже без изменения набора генов, просто выключая и включая уже имеющиеся гены в нужное время и в нужном месте. Органы уже не нужно будет пересаживать: можно будет взять хоть лоскут кожи, выделить из него живые клетки и затем запрограммировать их на превращение во что угодно — в глаз, в печень, в ногу… Можно пофантазировать и о репродуктивных технологиях: в мире, где сперматозоиды и яйцеклетки можно вырастить из кого угодно, выражения «не могу стать отцом» или «не могу стать матерью» утратят смысл. Вполне возможно, что в энциклопедиях будущего статья о раке будет в одном разделе со статьями о чуме, оспе и прочих страшных болезнях, которые уже канули в Лету.

Примечания

1. ↑
2. Riggs A. D., Martienssen R. F., Russo V. E. A. Introduction // Epigenetic Mechanisms of Gene Regulation / V. E. A. Russo et al. — N. Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press. — С. 1-4.
3. «Epigenetics». Bio-Medicine.org. Retrieved 2011-05-21.
4. ↑
5. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, «Concepts of organization: the leverage of ciliate protozoa» . In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229—258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology. — Oxford: Oxford University Press, 2003.
6. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-262-65063-0.
7. Verdel et al, 2004

Какие препараты используют в клинике «МАК»?

Определение эпигенетических механизмов, от которых зависит изменение кожи, дает современным производителям косметологических препаратов массу возможностей. Сегодня на рынке есть масса средств, в составе которых есть ингредиенты, обладающие позитивным эпигенетическим эффектом. Многие из таких препаратов используют и врачи клиники «МАК».

Во-первых, это линейка препаратов PremierPharm – наружные и инъекционные средства, а также БАДы:

• Kane NY Primer – филлер против морщин.
• Uvenox AP2 – сыворотка (топический миорелаксант).
• Post-Treatment Mask – маска для восстановления.
• Sculpt Secret Facial Sculpting Serum – липомоделирующая сыворотка для лица.
• Sculpt Secret Body Slimming Serum – липомоделирующая сыворотка для тела.
• Sculpt Secret Eye Sculpting Serum – скульптурирующая сыворотка для лица.
• Meso-Wharton P199 Facial Renewal Serum и Cream – сыворотка и крем с омолаживающим эффектом.

К инъекционным препаратам относятся:

• MesoEye C71 – для коррекции периорбитальной области.
• MesoSculpt C71 – для перепрограммирования жировых клеток.
• Meso-Wharton P199 – средство для реструктуризации и биорепарации кожи.
• Meso-Xanthin F199 – для эпигенетической «клеточной» терапии кожи.

Что касается биодобавок, то это препарат Epi-Oral F199 – противовозрастная биологическая добавка эпигенетической направленности.

Наши специалисты активно применяют и инъекционные препараты немецкого бренда Leistern Pharmaceuticals, направленные на профилактику старения, борьбу с симптомами угревой болезни, коррекцию дисхромий.

Данные средства активно используются в комплексных программах омоложения кожи. Препараты этого бренда помогают восстановить иммунитет кожи, повысить активацию обменных процессов в ней и стимулировать активность фибробластов, что предотвращает старение кожных покровов.

Подведем итог. Сегодня эпигенетическую косметологию можно назвать очередным шагом в развитии биохолистического подхода к профилактике старения и лечению заболеваний кожи. Преимущество эпигенетики в том, что она, выражаясь простыми словами, помогает «зрить в корень», исследуя глубинные структуры кожи и устраняя причины ее плохого состояния там, где «традиционные» лекарства подчас оказываются бессильны.

Довольно причудливый

Давайте рассмотрим простой пример. Если я проведу некоторое время на солнце, у меня будет загар. По сути, это эпигенетический процесс, включающий изменения в экспрессии генов, которые увеличивают выработку меланина в моей коже, что приводит к потемнению тона кожи. Здесь существует довольно простая, прямая и непосредственная связь между выражением соответствующих генов и признаком цвета кожи. Этот клеточный ответ на опыт длится от недель до месяцев, но не дольше. И это не будет передано моим детям или внукам.

Есть несколько нейронных функций, где эпигенетические эффекты на небольшое количество генов могут быть важными, такие как регуляция стрессоустойчивость а так же наркомания, например. Но психологические черты, такие как интеллект и личность, не определяются продолжающимся действием нескольких генов.

Во-первых, эти признаки вообще не определены генетически — большая часть изменений не является генетической по происхождению. Кроме того, генетические эффекты возникают в результате изменения тысяч генов, и это изменение в основном влияет на процессы развитие мозга, Эти эффекты возникают не потому, что наши гены выражаются определенным образом, прямо сейчас, а потому, что они были выражены определенным образом в процессе развития.

Это привело к тому, что наш мозг был подключен определенным образом, так что наши различные нейронные контуры имеют тенденцию работать определенным образом, что приводит к различиям в когнитивных функциях и принятии решений в различных сценариях, проявляясь как характерные модели поведения. Это очень длинный и сложный путь от генов к психологическим чертам. Поэтому идея о том, что мы можем изменить эти черты, изменяя экспрессию некоторых генов у взрослых — например, загорать, — довольно причудлива.

Вызов клеточного механизма эпигенетики не делает его менее причудливым. Нет там любое реальное доказательство такие переживания, как травма, вызывают эпигенетические изменения, которые затрагивают детей или внуков страдальца, поведенчески или любым другим способом.

Солнечный загар: одна вещь эпигенетика влияет. ProStockStudio / Shutterstock

Однако это не означает, что мы являемся генетически запрограммированными автоматами, чье поведение запрограммировано с рождения. У нас, конечно, есть врожденные предрасположенности, но они обеспечивают только основу для нашего поведения. На самом деле, мы очень усердно учимся на собственном опыте — именно так мы адаптируемся к нашим конкретным обстоятельствам и как появляются наши модели поведения. Но это происходит через изменения в нашей нейроанатомии, а не в наших моделях экспрессии генов.

И эти структуры не исправлены. Изменение остается возможным. Мы можем еще контролировать наше поведение, Мы можем работать, чтобы изменить и изменить наши привычки. Мы можем в некоторой степени превзойти наши собственные подсознательные наклонности. Это требует самосознания, дисциплины и усилий. Единственное, что ему не нужно, это эпигенетика.

Об авторе

Кевин Митчелл, доцент кафедры генетики и нейробиологии, Trinity College Dublin

Эта статья переиздана из Беседа под лицензией Creative Commons. Прочтите оригинал статьи.

«И тысячу за знание»

Есть анекдот про автослесаря, который устранил поломку одним ударом молотка, но при этом выставил счет на тысячу рублей: 10 за удар и 990 за знание, куда ударить. Организация жизни клетки напоминает этот анекдот: ряд исследований указывает, что ключевую роль в эволюции сложных организмов сыграли не те гены, которые кодируют какие-то конкретные белки (то есть «ударяют»), а те, которые связаны с тонкой регуляцией работы остального генома (знают, куда «ударить»).

Под работой генов, или, как говорят биологи, экспрессией, подразумевается синтез белка или РНК, которые этот ген кодирует. В классической догме «ДНК — РНК — белок» гены нужны для того, чтобы удовлетворить потребность клетки в чем-то конкретном: новых частях внутриклеточного скелета, ферментах для расщепления захваченных питательных веществ или каких-то веществах для секреции вовне. Все перечисленное либо состоит из белков (кодируемых генами), либо требует специальных белков (снова кодируемых генами) для своей сборки.

Примечания

1. ↑
2. Riggs A. D., Martienssen R. F., Russo V. E. A. Introduction // Epigenetic Mechanisms of Gene Regulation / V. E. A. Russo et al. — N. Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press. — С. 1-4.
3. «Epigenetics». Bio-Medicine.org. Retrieved 2011-05-21.
4. ↑
5. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, «Concepts of organization: the leverage of ciliate protozoa» . In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229—258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology. — Oxford: Oxford University Press, 2003.
6. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-262-65063-0.
7. Verdel et al, 2004