Опасные и смертельно опасные лекарственные комбинации

Взаимодействие лекарственных средств: общие принципы взаимодействия

На примере некоторых лекарств можно проследить действие одних веществ с другими:

• Связанная с белками крови, часть препарата неактивна, и до своего высвобождения не участвует в формировании фармакологического эффекта.
• Это касается отмены и скорости наступления эффекта и длительности фармакологического эффекта.
• К примеру, такая скорость будет неэффективной у строфантина и дигитоксина. Объясняется это тем, что первый слабо связывается с белками плазмы (2%), а второй — более чем на 90 % образует прочный комплекс с альбуминами.
• Подобная закономерность характерна и для других ЛС: чем большая часть препарата находится в свободном состоянии, тем быстрее и сильнее его действие.

Общие принципы взаимодействия:

• Большинство лечебных веществ (ЛВ) подлежит в организме различным химическим превращениям — биотрансформации, которую осуществляют в печени ее микросомальные ферменты.
• ЛВ, образующие в печени соединения с глюкуроновой кислотой (глюкурониды), в тонком кишечнике не всасываются.
• Однако глюкуронидаза микрофлоры кишечника может гидролизовать глюкурониды, и препарат вновь поступает в организм.
• Этот процесс называют желудочно-печеночной циркуляцией, он играет важную роль в поддержании терапевтической концентрации препарата в крови.
• Подавление нормальной микрофлоры кишечника противомикробными средствами может уменьшить терапевтический эффект некоторых лекарств.

Статины плюс ингибиторы CYP3A4

Статины (ингибиторы 3-гидрокси- 3-метилглютарил- кофермент A редуктазы) – это очень часто назначаемые лекарства, и хорошо известно, что их применение сопряжено с высоким риском лекарственных взаимодействий. Благодаря различиям между путями выведения, тем не менее, этот риск не одинаков для всех статинов. К статинам с наибольшей вероятностью взаимодействия с другими препаратами относятся симвастатин и ловастатин, а при 

 применении правастатина и розувастатина взаимодействия менее вероятны.

Хотя рабдомиолиз может возникнуть и при монотерапии статинами в высоких дозах, риск этого состояния выше при одновременном применении некоторых других препаратов. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP34A) могут значительно увеличивать сывороточные концентрации активных форм симвастатина, ловастатина и аторвастатина. Препараты с наиболее высокой вероятностью взаимодействия со статинами включают в себя фибраты (особенно гемфиброзил), азольные противогрибковые антибиотики, амиодарон, макролидные антибиотики (особенно эритромицин и кларитромицин, но не азитромицин), ингибиторы протеаз (напр., ритонавир) и блокаторы кальциевых каналов (особенно верапамил и дилтиазем).

У пациентов, которые принимают другие препараты, которые ингибируют метаболический путь с участием CYP3A4, предпочтительнее применение тех статинов, которые не метаболизируются с помощью CYP3A4 (напр., питавастатина). Если назначения препарата с потенциальным взаимодействием со статинами избежать невозможно, риск взаимодействия можно снизить с помощью неконкурентной схемы приема. При приеме препаратов через 12 часов друг от друга, когда это возможно, удается избежать достижения пиковых концентраций двух препаратов в одно и то же время. 

Классификация лекарственных взаимодействий

Лекарственные взаимодействия можно разделить на фармацевтические (теперь называемые несовместимостью) и фармакологические.

Фармацевтические взаимодействия происходят в форме лекарств до того, как они попадают в организм человека. За контроль фармацевтических взаимодействий с лекарственными средствами отвечает фармацевт. Если отдельные ингредиенты в рецепте, составленном врачом, несовместимы, фармацевт должен связаться с врачом, выписывающим рецепт, или выдать ингредиенты отдельно. Поскольку в настоящее время на рынке доминируют готовые лекарственные формы, такие случаи очень редки.

С другой стороны, фармацевтические взаимодействия могут иметь практическое значение, если лекарства смешиваются в одном шприце или в одной инфузионной системе. Например, комбинация пенициллинов и аминогликозидных антибиотиков обладает широким спектром антимикробной активности, но при смешивании пенициллины инактивируют аминогликозиды (пенициллины – это слабые органические кислоты, а аминогликозиды – слабые органические основания). 

Смешивание лекарств в одном шприце

Аналогичное взаимодействие происходит при смешивании пенициллинов с гепарином в одной инфузионной системе. Точно так же амиодарон не следует смешивать с другими лекарственными средствами в той же инфузионной линии или вводить через тот же внутривенный катетер.

Фармакологические взаимодействия делятся на фармакокинетические и фармакодинамические.

АСД-2

Изучим взаимодействие АСД-2 с другими лекарствами. АСД-2 – это антисептик-стимулятор Дорогова. Это продукт, полученный с помощью высокотемпературной возгонки материала животного происхождения, а именно – мясокостной муки. Этот медикамент имеет в своем составе карбоновые кислоты, производные алифатических аминов, воду, соединения с активной гидрофильной группой, циклические, алифатические углеводороды, производные амидов.

Известно, что на морских свинках и мышах проводились опыты, в ходе которых было выявлено, что в малых дозах АСД-2 провоцирует возбуждение ЦНС, а также ее высших вегетативных центров с проявлениями двигательного беспокойства животных. Также было отмечено усиление активности пищеварительных желез, увеличение отделения пота и мочи, усиление перистальтики.

Большие дозы также провоцируют возникновение судорог, тремора скелетных мышц, а еще угнетение ЦНС и нарушение координации. Одышка сменяется резким затрудненным дыханием в итоге спазма бронхов, а также паралича дыхательных мышц. Животные погибают из-за асфиксии. Также было выявлено, что, если ввести животным некоторые медикаменты до применения АСД, их состояние нормализуется.

Ученые выясняли, как взаимодействует АСД с другими лекарствами, и на собаках. Они определили, что синхронно принимать АСД-2 с кислотами нельзя, так как препарат имеет щелочную реакцию. Многие раствор «закусывают» лимоном, а это действие антисептика-стимулятора ослабляет. Прием медикаментов и соков, содержащих кислоту, лучше отложить на 2-3 часа.

Известно, что АСД-2 влияет на организм разносторонне. Препарат нормализует обмен в тканях, улучшает работу ЖКТ, стимулирует обмен веществ, деятельность сердца, легких. О лекарственной взаимосвязи с медикаментами при применении АСД человеком официальные зафиксированные научные данные отсутствуют. Такие тестирования не проводились. Известно, что лекарство отлично сочетается практически со всеми группами медпрепаратов

Его важно лишь принимать через три часа после употребления какого-либо снадобья

Фармакологическое взаимодействие

При этом типе взаимодействия введенные в организм лекарственные вещества изменяют фармакодинамику и(или) фармакокинетику друг друга.

Фармакокинетический тип взаимодействия

Всасывание

На этапе всасывания лекарственное вещество из просвета кишечника проникает в кровь. Эффективность этого процесса может зависеть от pH среды. Так, абсорбция препарата кетоконазол уменьшается при совместном назначении его с антацидными средствами или блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов из-за снижения степени его ионизации.

В ЖКТ также возможно связывание лекарственного вещества с адсорбирующими средствами или анионобменными смолами либо образование нерастворимых комплексов. Эти явления тоже снижают всасывание препаратов.

Степень абсорбции препарата зависит и от перистальтики кишечника. Так, при усилении моторики ЖКТ всасываемость дигоксина снижается, а при ослаблении — увеличивается.

Угнетение ферментов, способствующих всасыванию, — еще один из видов взаимодействия. По такому механизму происходит уменьшение всасывания фолиевой кислоты при назначении дифенина.

Биотрансформация

Основной орган, в котором происходит метаболизм лекарственных веществ, — печень. В печени происходят две фазы биотрансформации. В первой фазе происходит окисление, опосредуемое системой цитохромов P450 (CYP450). Эти ферменты могут индуцироваться или ингибироваться, что ведет к ускорению или замедлению метаболизма лекарственных веществ. Во второй фазе биотрансформации увеличивается гидрофильность метаболитов, что облегчает их выведение почками.

Индукция ферментов приводит к увеличению синтеза CYP450. В результате ускоряется метаболизм лекарственных препаратов, что может привести к снижению или отсутствию их эффекта. Таким действием обладают, например, барбитураты и рифампицин, которые ускоряют как собственные метаболизм, так и метаболизм других лекарственных веществ.

Ингибирующее влияние на ферменты биотрансформации приводит к замедлению метаболизма препаратов. В результате повышается их концентрация в плазме крови и увеличивается риск токсического действия. Подобным образом действуют такие препараты, как флуконазол, эритромицин и тетурам.

Связывание с белками крови

Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта (связывания) с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови.

Выведение

Заключительный этап фармакодинамического процесса лекарственных веществ. Совершается через выделительные системы организма.

Фармакодинамический тип взаимодействия

В зависимости от конечного результата взаимодействия ЛС выделяют следующие варианты: синергизм (сенситизация, аддитивное действие, суммация, потенцирование); антагонизм; индифференция.

Изменение конечного терапевтического эффекта при различных вариантах взаимодействия двух препаратов (А и Б) можно представить следующим образом:

1. Сенситизация и аддитивное действие (А или Б < А + Б < АБ).

2. Суммация (А + Б = АБ).

3. Потенцирование (А + Б > АБ).

4. Антагонизм (А + Б < А или Б).

5. Индифференция (А + Б = А или Б).

Пенициллины

Антибиотики этого ряда не назначают одновременно с аллопуринолом, в виду риска развития «ампициллиновой сыпи».

Аддитивный синергизм антибиотиков (суммирование результатов действия) возникает при назначении с макролидами и тетрациклинами. Такие комбинации высоко эффективны при внебольничных пневмониях. Назначение с аминогликозидами допустимо — раздельно, так как при смешивании препаратов наблюдается их инактивация.

При назначении пероральных препаратов женщинам необходимо уточнять, используют ли они оральные контрацептивы, поскольку пенициллины нарушают их действие. В целях предупреждения нежелательной беременности рекомендовано использование барьерных методов контрацепции на время антибактериальной терапии.

Пенициллины не назначают с сульфаниламидами в виду резкого снижения их бактерицидного действия.
Важно помнить, что их назначение пациентам, длительно употребляющим антикоагулянты, антиагреганты и нестероидные противовоспалительные средства, нежелательно в виду потенциальной возможности кровотечения. Бензилпенициллиновую соль не совмещают с калием и калийсберегающими диуретиками, в виду повышенного риска гиперкалиемии

Бензилпенициллиновую соль не совмещают с калием и калийсберегающими диуретиками, в виду повышенного риска гиперкалиемии.

Пенициллины и фторхинолоны совместимы

Возможно как комбинирование защищенных или имеющих расширенный спектр действия пенициллинов для перорального применения, с местным назначением фторхинолонов (капли), так и совмещённое системное использование (Левофлоксацин и Аугментин при пневмонии).

Нитраты

• Нитроглицерин – сосудорасширяющее средство. Во время лечения нитроглицерином следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может вызвать синергетический вазодилатирующий эффект и, как следствие, опасное падение артериального давления.
• Антагонисты Β-адренорецепторов – препараты с сосудорасширяющим и гипотензивным действием. Прием пищи увеличивает биодоступность таких лекарств, как атенолол, метопролол и  пропранолол в форме быстрого высвобождения, но не влияет на биодоступность лекарственного средства с контролируемым высвобождением. Во время лечения следует избегать употребления алкоголя. Лекарства могут усилить негативное влияние алкоголя на рефлексы и координацию движений.
• Сердечные гликозиды – препараты наперстянки, применяемые для лечения сердечной недостаточности. Пищевые волокна (например, отруби, овсянка) снижают всасывание дигоксина из желудочно-кишечного тракта. В результате такого взаимодействия терапевтический эффект либо не достигается, либо он ослабляется в результате снижения концентрации препарата в крови.

Во время лечения дигоксином следует избегать употребления солодки. Солодка (глицирризин, содержащийся, например, в конфетах и ​​отхаркивающих средствах) увеличивает выведение калия. Гипокалиемия (снижение уровня калия в крови) усиливает токсическое действие гликозидов наперстянки на сердечную мышцу.

Снизить эффективность дигоксина могут настойка или чай зверобоя, одной из самых популярных трав, часто используемых для снятия стресса или для улучшения сна.

Чай из зверобоя

Разделение препаратов по типу действия

Как правило, чистые бактерицидные (уничтожающие возбудителя) и бактериостатические средства (подавляющие рост и размножение представителей патогенной флоры) не сочетают между собой. Это объясняется, в первую очередь, их механизмом действия. Бактерицидные препараты максимально эффективно действуют на организмы в стадии роста и размножения, поэтому применение бактериостатиков может стать причиной развития лекарственной устойчивости.

Важно понимать, что такое разделение по типу действия на бактерии не является абсолютным, и разные АБП могут давать различный эффект в зависимости от назначенной дозы. Например, увеличение суточной дозы или длительности применения бактериостатического средства, приводит к его бактерицидному действию

Например, увеличение суточной дозы или длительности применения бактериостатического средства, приводит к его бактерицидному действию.

Также, возможна избирательность действия на определённые возбудители. Будучи бактерицидными антибиотиками, пенициллины дают бактериостатический эффект против энтерококков.

Таблица совместимости антибиотиков по типу действия

Сочетание антибиотиков между собой с учётом дозировки и типа действия на флору позволяет расширить спектр действия и увеличить эффективность проводимой терапии. Например, с целью предупреждения антибактериальной резистентности у синегнойной палочки возможно комбинирование антисинегнойных цефалоспоринов и карбапенемов, либо аминогликозидов с фторхинолонами.

1. Рациональные комбинации антибиотиков для лечения энтерококков: дополнение пенициллинов аминогликозидами или применение триметоприма, в сочетании с сульфаметоксазолом.
2. Расширенным спектром действия обладает комбинированный препарат второго поколения: Цифран СТ, сочетающий Ципрофлоксацин и Тинидазол.
3. Эффективно сочетание цефалоспоринов и метронидазола. Тетрациклины комбинируют с гентамицином, для усиления действия на внутриклеточные возбудители.
4. Аминогликозиды комбинируют с рифампицином, для усиления действия на серрации (часто рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей). Также комбинируются с цефалоспоринами, для повышения эффективности в отношении энтеробактерий.

Лекарства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

Диуретики – препараты для снижения артериального давления. Некоторые препараты из группы диуретиков могут вызывать потерю калия, кальция и магния.

Диуретики из группы петлевых диуретиков, например фуросемид, или тиазидные препараты, например гидрохлоротиазид, которые увеличивают выведение ионов калия почками, могут значительно истощить калий в организме. Результат дефицита калия – боль в мышцах и судороги.

Боль в мышцах при дефиците калия

Поэтому, принимая такие лекарства, перейдите на диету, богатую калием и магнием, или принимайте добавки с этими элементами. Продукты, богатые калием и магнием, включают бананы, помидоры, томатный сок, апельсины, орехи, тыкву, изюм, свеклу, бобовые и зеленые овощи, например, брокколи.

Калийсберегающие диуретики. У пациентов, принимающих калийсберегающие диуретики, такие как тиалорид или спиронолактон, уровень калия в крови иногда повышается из-за отека, вызванного недостаточностью кровообращения,  нефротического синдрома и цирроза печени.

Чрезмерное повышение уровня калия в крови может произойти в результате одновременного использования этого типа лекарств и добавок, содержащих калий, или использования заменителей соли (NaCl), содержащих соли калия. Эти препараты следует принимать натощак или с молоком, чтобы защитить слизистую оболочку желудка.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – лекарства, применяемые для лечения высокого кровяного давления. Пища с высоким содержанием жиров немного снижает абсорбцию квинаприла. Пища снижает всасывание каптоприла, однако в случае постоянного приема препарата с пищей влияния еды на эффективность препарата не обнаружено. Принимайте это лекарство, запивая достаточным количеством жидкости.

Во время применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, например, эналаприла или каптоприла, концентрация калия в крови может увеличиваться, поэтому во время лечения этими препаратами следует избегать употребления солодки, вызывающей повышение уровня калия, некоторых заменителей соли, содержащих соли калия, и добавок, содержащих калий.

Противопоказания, побочные эффекты и передозировка

Как и любое лекарство, Азитромицин имеет ряд противопоказаний.

Среди них:

• аллергические реакции и чувствительность к компонентам препарата;
• заболевания печени и почек тяжелой формы из-за риска развития гепатита и печеночной недостаточности;
• возраст до шестнадцати лет (для инфузионных вливаний);
• возраст до двенадцати лет и масса тела менее 45 килограмм (для таблетированной формы);
• возраст до полугода (для препарата в виде суспензии);
• фенилкетонурия.

Побочные эффекты, вызванные Азитромицином:

• головокружение, головная боль, слабость, утомляемость, сонливость, снижение слуха;
• болезненные ощущения в сердечной мышце, учащение ритма сердца;
• тошнота, рвота, диарея, боли в районе кишечника, задержка желчи, запоры, повышенное газообразование, нарушения работы печени, воспалительные поражения кишечника;
• воспаление почек, кандидоз слизистой оболочки влагалища;
• аллергические реакции в виде зуда, крапивницы, сыпи, ангионевротического отека, анафилактических реакций;
• повышение чувствительности к свету, увеличение числа эозинофилов и нейтрофилов в крови, уменьшение числа лимфоцитов;
• при внутривенных введениях препарата возможен бронхоспазм и болевая реакция в месте введения.

Признаки передозировки в основном связаны с желудочно-кишечным трактом. Это тошнота, рвота, диарея. В некоторых случаях возможна потеря слуха. Помощь в таких ситуациях заключается в промывании желудка, отслеживании всех показателей жизнедеятельности, а при ухудшении состояния показана симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие с пищей на стадии метаболизма

Грейпфрутовый сок. Некоторые пищевые ингредиенты могут влиять на метаболизм лекарств в организме. Употребление грейпфрутового сока может нарушить метаболизм некоторых лекарств в печени и / или тонком кишечнике и, как следствие, повысить их концентрацию в крови, что может привести к серьезному лекарственному отравлению.

Употребление препарата с соком грейпфрута блокирует действие группы ферментов, отвечающих за метаболизм некоторых лекарств. Эти препараты не разлагаются, поэтому их уровень в крови повышается. За этот тип взаимодействия ответственны некоторые из флавоноидов и фуранокумаринов в грейпфрутовом соке.

Употребление грейпфрута при приеме лекарств

Например, одновременное употребление грейпфрутового сока или грейпфрута при приеме лекарств для лечения высокого кровяного давления, таких как некоторые блокаторы кальциевых каналов, может вызвать значительное снижение артериального давления и головные боли. Если запивать грейпфрутовым соком циклоспорин, лекарство, которое используется, в частности, при иммуносупрессии после трансплантации органа, можно получить резкое повышение давления и судороги.

Чтобы избежать лекарственного взаимодействия с грейпфрутовым соком, не следует пить сок как минимум за 4 часа до приема препарата и через 4 часа после его приема. Лекарственные взаимодействия может вызвать даже небольшое количество грейпфрутового сока (250 мл). Эти рекомендации также касаются употребления грейпфрутов.

Если грейпфрутовый сок потребляется регулярно на ежедневной основе, метаболизм ингредиентов грейпфрута может увеличиться, и временной интервал между однократным употреблением грейпфрутового сока и приемом препарата может не предотвратить взаимодействия с другими лекарственными средствами. Если вы принимаете лекарства, которые могут взаимодействовать с ингредиентами грейпфрута, лучше не есть эти фрукты и не пить их соки во время лечения. Также следует избегать приема препаратов с экстрактом грейпфрута. Стоит помнить, что соки некоторых видов апельсинов (красные, горькие) могут действовать так же, как сок грейпфрута.

Если лекарства не взаимодействуют с грейпфрутовым соком, исключать его из рациона нет причин. Это богатый источник питательных веществ, в т.ч. витамина С, калия и флавоноидов, полезных для здоровья.

Примеры взаимодействия пищевых ингредиентов и лекарств

Лекарства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

Диуретики – препараты для снижения артериального давления. Некоторые препараты из группы диуретиков могут вызывать потерю калия, кальция и магния.

Диуретики из группы петлевых диуретиков, например фуросемид, или тиазидные препараты, например гидрохлоротиазид, которые увеличивают выведение ионов калия почками, могут значительно истощить калий в организме. Результат дефицита калия – боль в мышцах и судороги.

Боль в мышцах при дефиците калия

Поэтому, принимая такие лекарства, перейдите на диету, богатую калием и магнием, или принимайте добавки с этими элементами. Продукты, богатые калием и магнием, включают бананы, помидоры, томатный сок, апельсины, орехи, тыкву, изюм, свеклу, бобовые и зеленые овощи, например, брокколи.

Калийсберегающие диуретики. У пациентов, принимающих калийсберегающие диуретики, такие как тиалорид или спиронолактон, уровень калия в крови иногда повышается из-за отека, вызванного недостаточностью кровообращения,  нефротического синдрома и цирроза печени.

Чрезмерное повышение уровня калия в крови может произойти в результате одновременного использования этого типа лекарств и добавок, содержащих калий, или использования заменителей соли (NaCl), содержащих соли калия. Эти препараты следует принимать натощак или с молоком, чтобы защитить слизистую оболочку желудка.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – лекарства, применяемые для лечения высокого кровяного давления. Пища с высоким содержанием жиров немного снижает абсорбцию квинаприла. Пища снижает всасывание каптоприла, однако в случае постоянного приема препарата с пищей влияния еды на эффективность препарата не обнаружено. Принимайте это лекарство, запивая достаточным количеством жидкости.

Во время применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, например, эналаприла или каптоприла, концентрация калия в крови может увеличиваться, поэтому во время лечения этими препаратами следует избегать употребления солодки, вызывающей повышение уровня калия, некоторых заменителей соли, содержащих соли калия, и добавок, содержащих калий.

Взаимодействие между пищей и лекарствами – рекомендации

Чтобы избежать взаимодействия лекарств с пищей, соблюдайте следующие правила:

• Принимайте лекарства по указанию врача.
• Прочтите листовку, прилагаемую к лекарству; если вы чего-то не понимаете, спросите своего врача или фармацевта.
• Запивайте лекарство водой (полный стакан), если не указано иное.
• Если в рекомендациях указано, что препарат следует принимать без еды или компонент приема пищи может влиять на действие препарата, это означает, что лучше всего принимать препарат за 1 час до или через 2 часа после еды.
• Не принимайте витаминные и минеральные добавки одновременно с лекарствами, так как они могут помешать их усвоению.
• Если вы принимаете препараты, содержащие растительные ингредиенты, сообщите об этом врачу, так как растительные ингредиенты, содержащиеся в препаратах, могут влиять на действие лекарств.
• Избегайте приема каких-либо лекарств с грейпфрутовым соком.
• Никогда не принимайте лекарства вместе с алкогольными напитками.

Таблица 2 Взаимодействие лекарств

Таблица 3 Взаимодействие лекарств (продолжение)