Роль желез внутренней секреции в организме человека
Содержание:
Половые железы
Половые железы (гонады) — являются железами смешанной, то есть и внешней, и внутренней, секреции. Половые железы женщины — яичники — выделяют во внешнюю среду яйцеклетки, а во внутреннюю — гормоны эстрогены и прогестины. Половые железы мужчины — семенники — выделяют во внешнюю среду сперматозоиды, а во внутреннюю — гормоны андрогены.
Яичники выделяют в кровь эстрадиол, относящийся к эстрогенам индуктор овуляции, участвующий также в формировании вторичных половых Признаков по женскому типу (развитие молочных желез, определенный тип телосложения и пр.). Прогестерон, относящийся к прогестинам, вырабатывается в желтом теле, которое образуется на месте лопнувшего фолликула. Прогестерон — это гормон беременности, он необходим для прикрепления (имплантации) зародыша к стенке матки, а также тормозит созревание и овуляцию фолликулов на период беременности.
Семенники выделяют в кровь андрогены, основным из которых является тестостерон, выполняющий целый ряд функций. Он необходим для нормального формирования половой системы у эмбриона по мужскому типу, для развития мужских вторичных половых признаков (оволосение и развитие мускулатуры по мужскому типу, низкий голос, особенности обмена веществ и поведения и т. п.), обеспечивает постоянство сперматогенеза и др.
Виды
Эндокринные железы классифицируют по нескольким признакам. Классификация приведена в таблице.
Признак |
Вид |
Описание |
Происхождение |
Энтодермальные |
Внутрисекреторная часть поджелудочной железы происходит из эпителия первичной кишки |
Бранхиогенные |
Щитовидная и паращитовидная железы развиваются из эпителия глоточных карманов (аналог жабр) |
|
Мезодермальные |
Происхождение коры надпочечников из целомического (однослойного) эпителия |
|
Эктодермальные (неврогенные) |
Гипофиз, эпифиз, мозговое вещество надпочечников происходят из нервных тканей |
|
Расположение и функции |
Центральные |
Гипофиз и эпифиз регулируют деятельность других желёз и органов |
Периферические |
Зависят от деятельности центральных желёз |
|
Механизм действия гормонов |
Морфогенетические |
Влияют на рост и развитие организма, образование тканей и дифференциацию клеток |
Пусковые |
Регулируют работу органов |
|
Метаболические |
Влияют на обмен веществ |
Рис. 2. Центральные эндокринные железы.
Гипертиреоз (тиреотоксикоз)
Слишком активная выработка тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) вызывает заболевание щитовидной железы – гипертиреоз. При этом все обменные процессы ускоряются, вызывая различные патологии. В зависимости от степени нарушения гипертиреоз разделяют на три типа:
- первичный (нарушена функция самой щитовидной железы);
- вторичный (нарушена работа гипофиза);
- третичный (отклонения в работе гипоталамуса).
Также классифицируют на несколько форм:
- субклиническая (когда болезнь протекает бессимптомно);
- манифестная (проявляется характерная симптоматика);
- осложненная (проявляется мерцательная аритмия, дистрофия, психозы и пр.).
Зачастую заболеванию подвержены женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Больше всего при гипертиреозе страдает сердечно-сосудистая система. Из-за повышенной потребности органов и тканей в кислороде, сердечные сокращения учащаются, что негативно сказывается на работе сердца.
Причины
Частой причиной развития тиреотоксикоза являются другие патологии щитовидной железы. Около 70% заболеваемости влечет за собой диффузный токсический зоб. Другие причины:
- аутоиммунный тиреоидит Хашимото;
- подострый тиреоидит;
- узловой зоб;
- токсическая аденома щитовидной железы;
- опухоли гипофиза;
- чрезмерный прием синтетических тиреоидных гормонов;
- генетическая предрасположенность.
Симптомы
Из-за усиленной функции щитовидной железы обменные процессы ускоряются, что влияет на все системы организма. Из этого следует, что симптомы гипертиреоза очень многогранны и зависят от степени и продолжительности болезни:
- Со стороны сердечно-сосудистой системы симптомы проявляются как учащенное сердцебиение (тахикардия), аритмия, сердечная недостаточность, повышенное артериальное давление.
- К расстройствам нервной системы можно отнести раздражительность, необоснованную тревогу, агрессию и страх, тремор рук, бессонницу.
- Экзофтальм (выпячивание глаз), сухость глаз, повышенная слезоточивость – это симптомы, которые касаются офтальмологии.
- К нарушениям в работе желудочно-кишечного тракта относятся частые диареи, снижение аппетита и приступообразные боли в животе.
- Уменьшение объема легких и одышка даже при медленной ходьбе.
- Увеличение щитовидной железы.
- Нехватка жизненной энергии, слабость в мышцах, дрожь в теле.
- Выпадение волос и ломкость ногтей, хрупкость костей, сухость кожи могут быть одними из первых симптомов.
- В половой системе также заметны изменения. У женщин нарушается менструальный цикл, снижается либидо, велика вероятность бесплодия. У мужчин проявляется импотенция.
- Большинство больных жалуется на чрезмерную потливость, даже в прохладном помещении их бросает в жар.
- Снижение веса заметно даже при стабильном рационе питания
- Сильная жажда.
Диагностика
Как и большинство заболеваний щитовидной железы, связанных с балансом гормонов, диагностику гипертиреоза начинают с первичного осмотра и сдачи анализа на уровень тиреоидных гормонов в крови. Следующий шаг – УЗИ. Это обследование поможет определить размер щитовидной железы и выявить наличие узелковых образований. Чтобы проверить функцию сердца и исключить возможные отклонения, назначают ЭКГ. Если на щитовидной железе присутствуют узлы, врач назначает биопсию и гистологическое исследование.
Лечение
В зависимости от степени тяжести заболевания, возраста пациента и индивидуальных особенностей его организма, доктор может назначить один из вариантов лечения:
- Медикаментозный метод нацелен на подавление функции щитовидной железы. Назначаются препараты, которые блокируют синтез тиреоидных гормонов Т3 и Т4. Также врач прописывает лекарства, убирающие симптомы, чтобы улучшить общее состояние.
- Лечение радиоактивным йодом является высокоэффективным и безопасным методом. При попадании в организм йод разрушает клетки щитовидной железы, при этом происходит замещение погибших клеток соединительной тканью. Как следствие, у больных развивается гипотиреоз (нехватка гормонов). Заместительная терапия после такого лечения не влияет на качество жизни пациента.
Хирургический метод лечения применяется при таких условиях:
- загрудинный зоб;
- значительное увеличение щитовидной железы (от 45 мм);
- аллергия и другие побочные эффекты от лечения медикаментами;
- злокачественные опухолевые образования щитовидной железы.
При этом удаляется либо большая часть, либо вся щитовидная железа
Больному обязательно назначается заместительная терапия гормонами. В дополнение к лечению стоит обратить внимание на свой рацион, употреблять больше белковой и углеводной пищи, витаминов. Ограничить употребление алкоголя и отказаться от курения
Особенности эндокринных желез
Для осуществления главной функции – образования гормонов, железы имеют особую структуру. Регуляцию их деятельности осуществляют «вышестоящие» органы.
Строение
Несмотря на отличия в формировании эндокринных органов и разный состав гормонов, все железы имеют общие характеристики:
- секрет напрямую попадает в кровь, лимфатическую и межтканевую жидкость;
- отсутствуют выводящие протоки;
- состоят из железистого эпителия;
- имеют густую сеть кровеносных сосудов;
- гормоны образуются малыми количествами, быстро разрушаются, но секреция происходит постоянно;
- биологически активные соединения их секрета обладают высокой значимостью, действуют прицельно на органы или реакции обмена;
- гормональные вещества могут изменять функции тканей, находясь на большом расстоянии.
Многие органы неоднородны по структуре и функциям, так как их предшественниками являются разные зачатки у эмбриона (например, нейрогипофиз и аденогипофиз, щитовидная и паращитовидные железы, кора и мозговое вещество надпочечников)
Функции
Железы внутренней секреции предназначены для того, чтобы изменять скорость обменных реакций, работу внутренних органов в ответ на факторы внешней среды – наличие пищи, холод или жару, период отдыха или активности, воздействие стресса. Поддержание постоянства состава внутри организма (гомеостаз) невозможен без их участия. К общим свойствам также относятся:
- регуляция роста и развития организма;
- определение половой принадлежности (развитие по мужскому или женскому типу);
- участие при выработке, использовании и сохранении энергетических запасов;
- обеспечение психических функций и эмоциональных реакций.
Влияние гипофиза на функции различных органов
Действие гормонов
Специфическая значимость секрета желез проявляется таким образом:
- либерины и статины гипоталамуса стимулируют или тормозят активность гипофиза;
- гипофизарные (тропные) гормоны действуют на органы мишени;
- мелатонин – угнетает активность половых желез, синхронизирует внутренние биологические часы;
- меланоцитостимулирующий – отвечает за пигментацию кожи, слизистых, активизирует головной мозг и сетчатку глаз, помогает приспособлению к темноте;
- окситоцин – стимулирует маточные сокращения, повышает тонус мышц пищеварительной системы, мочевого пузыря, усиливает лактацию;
- вазопрессин – задерживает воду и выводит калий, натрий и хлориды, сужает сосуды;
- кортизол – стимулирует распад белков, жиров, образование глюкозы, выводит калий и воду, задерживает натрий, подавляет иммунитет воспаление, аутоиммунные реакции, снижает проницаемость капилляров, повышает давление, обеспечивает адаптацию к стрессу;
- альдостерон – тормозит выведение натрия, стимулирует выделение калия, задерживает жидкость, повышает давление;
- адреналин – повышает силу и частоту сокращений сердца, артериальное давление;
- норадреналин – немного замедляет ритм, увеличивает сердечный выброс, повышает давление крови;
- кальцитонин – препятствует, а паратгормон вызывает разрушение костей;
- тироксин и трийодтиронин – ускоряют обмен веществ, повышают образование тепла, мобилизуют жир из депо, гликоген из печени, усиливают работу сердца, половой системы и надпочечников;
- инсулин способствует усвоению глюкозы из крови и ускоряет обмен жиров и белков;
- глюкагон помогает образованию глюкозы в печени из гликогена, понижает чувствительность к инсулину, повышает содержание сахара в крови;
- эстрадиол – обеспечивает развитие женской половой системы, реакцию матки на окситоцин, созревание фолликулов, тормозит рост конечностей;
- прогестерон – готовит матку к прикреплению плодного яйца при беременности, обеспечивает нормальное ее течение;
- тестостерон – помогает развитию мужских половых признаков, образованию сперматозоидов, останавливает рост скелета.
Тимус
Тимус (вилочковая железа) — небольшой лимфоидный орган, состоящий из двух долек и расположенный за грудиной в средостении. Тимус хорошо развит только в детском возрасте и практически исчезает в период полового созревания. Неэндокринная функция тимуса заключается в том, что в нем созревают Т-лимфоциты, необходимые для обеспечения иммунитета, которые после созревания заселяют другие лимфоидные органы. Эндокринная функция тимуса заключается в том, что он выделяет в кровь пептидные гормоны тимозин и тимопоэтины, стимулирующие рост и формирование иммунной системы. В случае, если тимус продолжает активно функционировать у взрослого человека, могут развиться аутоиммунные заболевания, при которых вследствие патологического усиления иммунитета наблюдается разрушение антителами собственных белков организма. К таким заболеваниям относятся системная красная волчанка, миастения и др.
Поджелудочная железа
Это особенный орган, который относится сразу и к эндокринной системе, и к пищеварительной. Функция железы внутренней секреции человека заключается в том, чтобы вырабатывать гормоны, при помощи которых регулируется жировой, белковый и углеводный обмен. Она же выделяет панкреатический сок, содержащий пищеварительные ферменты.
Иными словами, функции у этого органа довольно смешанные:
- С одной стороны, поджелудочная железа принимает непосредственное участие в процессе пищеварения.
- С другой – орган обеспечивает выработку гормонов инсулина и глюкагона, которые регулируют концентрацию глюкозы в кровеносной системе.
Любые нарушения в работе поджелудочной железы (включая и различные заболевания) приводят к смертельно опасным осложнениям. Яркий тому пример – сахарный диабет в особенности, когда возникает зависимость от инсулина. Ведь без этого гормона существование человеческого организма просто невозможно. При этом ни избыток, ни недостаток инсулина не идет на пользу здоровью людей. Сахарный диабет как раз развивается на фоне этих явлений.
Недостаток инсулина вследствие нарушения функций железы внутренней секреции приводит к тому, что сахар перестает превращаться в гликоген. В конечном счете, усвояемость глюкозы падает и нарушается обмен белков и жиров. Отсюда развитие упомянутого заболевания. Отсутствие лечения грозит наступлением гипогликемической комы, вплоть до летального исхода.
При избытке гормона клетки обогащаются глюкозой настолько, что концентрация сахара в крови падает. В результате организм вынужден запускать в действие механизмы, которые приводят к увеличению уровня глюкозы. В конечном счете, это также чревато развитием диабета.
Изучение
Для исследования функций эндокринных желёз используются следующие методы изучения:
- трансплантация желёз;
- воздействие химических веществ на железу;
- наблюдение результатов полного или частичного удаления железы;
- анализ и сравнение крови, притекающей и оттекающей из железы;
- определение химической структуры гормонов;
- введение гормона животному с частичной и полностью удалённой железой;
- исследование пациентов с недостаточным или избыточным выбросом гормона.
Что мы узнали?
Кратко выяснили принцип действия желёз внутренней секреции. Эндокринные железы выбрасывают гормоны, контролирующие физиологические процессы, непосредственно в кровь. Контроль деятельности желёз осуществляется гормонами, веществами и гипоталамусом. Для изучения работы желёз применяются различные биологические и химические методы.
Тест по теме
-
Вопрос 1 из 10
Чем характеризуются эндокринные железы?
- Не имеют протоков, выделяют гормоны непосредственно в кровь
- Имеют протоки, по которым выделяют гормоны в кровь
- Выводят секреты через протоки и непосредственно в кровь
- Выделяют секреты на поверхности органов
Начать тест(новая вкладка)
Надпочечники
Какова же роль надпочечников в человеческом организме? Как и почки – это парный орган, который собственно располагается на верхней их части. Недаром они имеют такое название. Наверное, редко кто задумывался над тем, откуда берется адреналин?! Но все точно знают, что это ответная реакция организма на возникновение опасных ситуаций.
Как мы теперь знаем, функции желез внутренней секреции находятся под контролем гипоталамуса и косвенно гипофиза. А между тем это тоже гормон, вырабатываемый как раз надпочечниками. Данный парный орган отличается сложным строением, куда включена кора и мозговое вещество.
Помимо адреналина, железы вырабатывают гормон норадреналин. И если первое вещество олицетворяет страх, то второму присуща ярость. В любом случае оба гормона способствуют тому, что все системы организма приводятся в полную боевую готовность.
Появлением адреналина и норадреналина мы обязаны именно мозговому веществу. Что касается корковой части, то эта область находится в ведении гипофиза. Ее образуют три слоя:
- Клубковый – отвечает за выработку гормонов кортикостерона, альдостерона, дезоксикортикостерона для углеводного, белкового, водно-солевого обмена. Регулируя данный метаболизм, можно оказывать влияние на артериальное давление и объем крови.
- Пучковый. Железы внутренней секреции и их функции играют важную роль в жизни каждого человека. В частности, благодаря синтезу кортизола и кортикостерона иммунная система поддерживается в работоспособном состоянии. Эти гормоны обладают противоаллергическим и противовоспалительным эффектом, положительным образом влияя на иммунную систему.
- Сетчатый – здесь происходит выработка половых гормонов — тестостерона, эстрадиола, андростендиона и прочих. Перечислять их все не имеет смысла, список будет очень большим. Их роль заключается в развитии вторичных половых признаков в процессе созревания.
Нарушение функциональности надпочечников может привести к развитию самых разнообразных заболеваний – от бронзовой болезни до формирования новообразований злокачественного характера. Явный симптом, который указывает на проблемы с надпочечниками – это пигментация (кожа приобретает бронзовый оттенок). И также это может сопровождаться слабостью, изменениями артериального давления, быстрой утомляемостью.
Другие железы эндокринной системы
Щитовидная железа
Щитовидная железа находится в передней нижней части шеи. Она имеет форму бабочки. Вырабатывает гормоны тироксин и трийодтиронин, которые контролируют скорость сжигания клетками энергетического топлива, получаемого из пищи. Чем больше гормонов щитовидной железы содержится в крови, тем быстрее протекают химические реакции в организме (обмен веществ или метаболизм).
Гормоны щитовидной железы важны, потому что они помогают костям детей и подростков расти и развиваться, а также играют важную роль в развитии мозга и нервной системы.
Паращитовидные железы в щитовидной железе представляют собой четыре крошечных железы, выделяющие паратиреоидный гормон, который контролирует уровень кальция в крови.
Надпочечники
Это – две парные железы в форме треугольников. Располагаются они на вершине каждой почки. Каждый из надпочечников состоит из двух частей, вырабатывающих набор гормонов и выполняющих разные функции.
Внешняя часть – это кора надпочечников. Она производит гормоны, называемые кортикостероидами, которые помогают контролировать солевой и водный баланс в организме, реакцию организма на стресс, обмен веществ, иммунную систему, а также сексуальное развитие и половую функцию. Например, глюкокортикоиды — гормоны коры надпочечников, регулируют секрецию гормонов и функции тимуса (вилочковой иммунной железы).
Внутренняя часть – мозговой слой надпочечников вырабатывает катехоламины – нейромедиаторы, такие, как: адреналин, норадреналин, дофамин (допамин). Адреналин повышает кровяное давление и частоту сердечных сокращений, когда организм находится в состоянии стресса.
Шишковидная железа (пинеальная или эпифиз)
Эпифиз или пинеальная железа – это такая мозговая структура, которая исполняет задачи железы внутренней секреции. Она по внешнему виду напоминает шишку хвойного дерева, поэтому её называют шишковидной железой. Её деятельность тесно связана с функционированием гипофиза – главной железы эндокринной системы.
Шишковидная железа играет важную роль в:
- выработке гормона мелатонина (не следует путать с меланином);
- регулировании обмена фосфора, кальция и магния;
- синтезе серотонина, являющегося промежуточным продуктом мелатонина;
- регулировании водно-солевого обмена;
- образовании пептидов, которые оказывают несколько видов воздействия: подавление выработки половых гормонов гипофизом и торможение синтеза гормонов щитовидной железы;
- выработке адреногломерулотропина – гормона, который образуется в результате биотрансформации мелатонина. Органом-мишенью являются надпочечники, которые регулируют артериальное давление.
Гормон мелатонин образуется ночью, вызывая у человека ощущение сонливости
Чтобы прервать этот процесс, достаточно короткого светового импульса, поэтому так важно соблюдать режим дня и ночи
Половые железы
Половые железы являются основным источником половых гормонов. Большинство людей не осознают этого, но и у парней, и у девушек есть половые железы.
У парней – яички, находятся в мошонке. Они выделяют гормоны, называемые андрогенами, наиболее важным из которых является тестостерон. Эти гормоны говорят телу парня, когда пришло время полового созревания (увеличение роста, появление волос на лице и лобке, огрубление голоса). Работая с гормонами из гипофиза, тестостерон также сообщает организму парня, когда пришло время образования спермы в яичках.
Половые железы девушки – яичники находятся в малом тазу. Они производят яйцеклетки и выделяют женские гормоны эстроген и прогестерон. Эстроген способствует половому созреванию девушки: росту груди, накоплению жировых отложений на бедрах. Также эстроген и прогестерон участвуют в регуляции менструального цикла девушки. Кроме того, эти гормоны играют определенную роль при беременности женщины.
Поджелудочная железа
Поджелудочная железа является частью пищеварительной и эндокринной систем. Она вырабатывает пищеварительные ферменты, которые расщепляют пищу, и гормоны – инсулин и глюкагон. Последние контролируют уровень глюкозы или сахара в крови. Инсулин помогает поддерживать в организме запасы энергии. Тело использует эту накопленную энергию для физических упражнений и деятельности, а также помогает органам полноценно работать.
НАДПОЧЕЧНИК (АНАТОМИЯ)
Надпочечник (glandula suprarenalis)
— парный орган, располагается в забрюшинном пространстве непосредственно над
верхним концом соответствующей почки. Масса его составляет 12—13 г,
длина 40—60 мм, ширина 2—8 мм.
Надпочечник имеет форму сжатого спереди назад конуса, в котором различают
переднюю, заднюю и нижнюю (почечную) поверхности. Располагаются надпочечники на
уровне XI—XII грудных позвонков. Правый надпочечник лежит несколько ниже
левого. Задней поверхностью правый надпочечник прилегает к поясничной части
диафрагмы, передней —соприкасается с висцеральной поверхностью печени и
двенадцатиперстной кишкой, а нижней вогнутой — с верхним концом правой почки. Левый
надпочечник передней поверхностью прилегает к хвосту поджелудочной железы,
кардиальной части желудка, задняя его поверхность соприкасается с диафрагмой, а
нижняя — с верхним концом левой почки.
Поверхность надпочечника бугристая. На переднемедиальной поверхности видна
глубокая борозда — ворота органа, через которые выходят центральная вена
и лимфатические сосуды. Снаружи надпочечник покрыт фиброзной капсулой, которая
плотно срастается с паренхимой и отдает в глубь железы многочисленные
соединительнотканные капсулы. Под фиброзной капсулой находится корковое вещество
(кора), состоящее из трех зон. Снаружи, ближе к капсуле, находится клубочковая
зона, далее — средняя, наиболее широкая пучковая зона, а затем внутренняя
сетчатая зона, прилегающая к мозговому веществу.
В коре надпочечника вырабатываются гормоны под общим названием кортикостероиды. Они
делятся на две основные группы: 1) глюкокортикоиды (кортикостерон, кортизол,
гидрокортизол и кортизон), которые образуются в пучковой
зоне; 2)минералокортикоиды (альдостерон), выделяемые клетками клубочковой зоны
коры. Кроме того, в коре надпочечника, главным образом в сетчатой зоне,
сек-ретируется небольшое количество мужских половых веществ, близких по строению
и функции к гормонам-анд-рогенам, а также эстрогены и прогестерон.
В центральной части надпочечника располагается мозговое вещество, образованное
крупными клетками, которые окрашиваются солями хрома в желто-бурый цвет.
Различают два вида этих клеток: эпинефроциты — составляют основную массу
и выделяют адреналин и норэпинефроциты — вырабатывают норадреналин.
Глюкокортикоиды оказывают разное
воздействие на обмен веществ. Они стимулируют синтез гликогена из глюкозы и
белков и отложение гликогена в мышцах, одновременно повышая уровень глюкозы в
крови; в значительной степени влияют на клеточный и гуморальный иммунитет,
обладают сильным противовоспалительным действием. Особенно отчетливо наблюдаются
изменения концентрации глюкокортикоидов при стрессе. Согласно теории стресса, Г.
Селье выделяет три его фазы: тревоги, резистентности и опустошения.
Стресс-реакция может пройти бесследно, если влияние не очень сильное; при его
повторении возможна адаптация к этому стимулу. Если же стресс очень интенсивный,
тогда возможно опустошение всех запасов глюкокортикостероидов в коре
надпочечников и разрушение ее.
Изменение концентрации глюкокортикоидов как в сторону повышения
(гиперфункция), так и в сторону снижения (гипофункция) приводит к серьезным
нарушениям в организме. В результате повышенной секреции кортизола наблюдаются
ожирение, усиленный распад белков (катаболический эффект), задержка воды,
гипертензия и т. д. При недостаточности функции коры надпочечников, снижении
выработки кортикостероидов возникает тяжелая патология — болезнь
Аддисона. Она характеризуется бронзовой окраской тела, повышенной
усталостью, гипотонией, слабостью сердечной мышцы и др.
Минералокортикоиды (алъдостерон) регулируют
обмен Na+ и К4, действуя главным образом на почки. При
избытке гормона повышается концентрация Na4‘
и снижается IC в
крови, возрастает ее осмотическое давление, задерживается вода в организме,
повышается артериальное давление. Дефицит гормона ведет к снижению уровня Na+ в
крови и тканях и к повышению уровня К^. Потеря Na+ сопровождается
выведением из тканей жидкости — обезвоживанием
организма.
Адреналин влияет на
сердечно-сосудистую систему: повышает артериальное давление, частоту и силу
сердечных сокращений, расширяет сосуды скелетных мышц, гладкую мускулатуру
бронхов. Кроме того, он увеличивает содержание глюкозы в крови, усиливает
окислительные процессы в клетках. Выход адреналина в кровь происходит под
действием симпатической нервной системы.
Норадреналин способствует
поддержанию тонуса кровеносных сосудов, участвует в передаче возбуждения из
симпатических нервных волокон на иннервируемые органы.